Bosentan

El ensayo clínico BREATHE-3 fue diseñado como un estudio abierto, prospectivo, múltiple-dosis y no controlado con placebo de 12 semanas de duración, con el objetivo de estudiar la farmacocinética, eficacia y seguridad de bosentan en niños con HP. Se incluyeron 19 niños entre 4 y 17 años, 10 con HAP idiopática y 9 asociada a cardiopatía congénita, en clase funcional III de la NYHA 31 Se dividieron en 3 grupos según peso y el uso simultáneo de epoprostenol (52% de los pacientes). Bosentan se utiliza para el tratamiento de pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP) en clase III para mejorar los síntomas y la capacidad de ejercicio (la habilidad para realizar una actividad física) La “clase” refleja la gravedad de la enfermedad: ¿clase III¿ implica una limitación marcada de la actividad física. Según ficha técnica, bosentán está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (grupo I clase funcional II a IV) y para la reducción del número de nuevas úlceras digitales en pacientes con esclerosis sistémica (esclerodermia) con alteración digital ulcerosa activa. Se ha administrado Bosentan en dosis única de hasta 2400 mg a voluntarios sanos y de hasta 2000 mg/día durante 2 meses a pacientes con otra enfermedad distinta a la hipertensión pulmonar.

El único ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo que ha abordado hasta ahora la seguridad y la eficacia del tratamiento médico fue el estudio BENEFIT, que investigó los efectos del bosentán en pacientes con HPTC inoperable durante un periodo de 16 semanas. Sobredosificación: Se ha administrado bosentan en dosis única de hasta 2400 mg a voluntarios sanos y de hasta 2000 mg/día durante 2 meses a pacientes con otra enfermedad distinta a la hipertensión pulmonar. La experiencia clínica de administración concomitante de bosentan con warfarina en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, no produjo cambios clínicos relevantes en el RIN (Razón Internacional Normalizada) en las dosis de warfarina (valores basales versus finales en los estudios clínicos).

Hipertensión arterial pulmonar: En pacientes adultos, el tratamiento con TRACLEER® debe iniciarse con una dosis de 62.5 mg dos veces al día durante 4 semanas, aumentando entonces a la dosis de mantenimiento de 125 mg dos veces al día. Estudio no controlado en pacientes pediátricos: El perfil de seguridad en un estudio pediátrico realizado con la tableta (n = 19, edad promedio 10 años rango 3-15 años, de etiqueta abierta bosentan 2 mg/kg dos veces al día; duración del tratamiento 12 semanas) fue similar al observado en los estudios pivótales en pacientes adultos con HAP. Clase funcional II (OMS): En un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo (AC-052-364 EARLY por sus siglas en inglés), 185 pacientes con HAP en clase funcional II de la OMS (valor basal medio en la caminata de 6 minutos de 435 metros) recibieron bosentan 62.5 dos veces al día durante 4 semanas, seguido de 125 mg dos veces al día (n = 93) placebo (n = 92) durante 6 meses.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: TRACLEER® está indicado en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) OMS grupo I, en pacientes con síntomas de clase funcional II a IV de la OMS para mejorar la capacidad de ejercicio y reducir el empeoramiento clínico.Bosentan Zentiva se utiliza para el tratamiento de pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP) en clase III para mejorar los síntomas y la capacidad de ejercicio (la habilidad para realizar una actividad física). Pacientes y métodos: Un grupo de 22 pacientes ­18 mujeres y 4 varones, con una edad media de 45,5 años (rango: 19-77 años)­ con hipertensión pulmonar en clase funcional III recibieron tratamiento con bosentán entre abril de 2002 y junio de 2005.

Actualmente, está en curso el estudio COMPASS-2 que examinará los efectos a largo plazo del agregado de bosentan a sildenafilo 9 Incluirá unos 600 pacientes con HAP que reciben por lo menos durante 12 semanas más sildenafilo a dosis ≥ 20 mg, a los que se agregará durante las primeras 4 semanas bosentan a 62,5 mg/12 hs y luego 125 mg/12 hs como dosis de mantenimiento. Recientemente, se realizó un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, diseñado específicamente para estimar los efectos de bosentan en pacientes con HAP en clase funcional II (EARLY: Endothelin Antagonist tRial in miLdlY symptomatic PAH patients) 25 El análisis se realizó con 168 pacientes en clase funcional II (80 recibieron bosentan: 62,5 mg/12 hs en las primeras 4 semanas y 125 mg/12 hs en las siguientes 20 semanas y 88 placebo) que completaron un período de seguimiento de 6 meses. En este estudio se valora la capacidad funcional y la tolerancia al ejercicio en el tratamiento a largo plazo con sildenafilo bosentán en pacientes con hipertensión arterial pulmonar idiopática y síndrome de Eisenmenger, y se comparan los resultados en ambos grupos de pacientes.

– Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) para mejorar los síntomas y la capacidad de ejercicio en pacientes de clase funcional III de la OMS. Letib® está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) para mejorar los síntomas y la capacidad de ejercicio en pacientes de clase funcional III de la OMS. HIPERTENSIÓN PULMONAR SECUNDARIA A ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA (EPOC): Se evaluó la seguridad y tolerabilidad de bosentan en un estudio exploratorio, no controlado, de 12 semanas de duración, en 11 pacientes con hipertensión pulmonar secundaria a EPOC grave (estadío III de la clasificación GOLD).

HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR ASOCIADA A INFECCIÓN POR VIH: La experiencia de ensayos clínicos con Bosentan en pacientes con HAP asociada a infección por el VIH que recibían tratamiento con fármacos antirretrovirales es limitada. Por lo tanto no se recomienda el uso de fármacos específicos para la HAP hasta que estudios a largo plazo no ofrezcan datos seguros, en particular de la HP «desproporcionada» asociada a cardiopatía izquierda (Cuadro 3). La reducción constante de la HP se espera en semanas meses en la mayoría de los pacientes eficazmente operados de la enfermedad de la válvula mitral, aunque la HP representara un factor de riesgo para la cirugía. Hipertensión pulmonar secundaria a enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC): Se evaluaron la seguridad y la tolerabilidad de bosentan en un estudio exploratorio, no controlado, de 12 semanas de duración, en 11 pacientes con hipertensión pulmonar secundaria a EPOC grave (estadio III de la clasificación GOLD).

Hipertensión arterial pulmonar asociada a infección por VIH: La experiencia de ensayos clínicos con bosentan en pacientes con HAP asociada a infección por el VIH que recibían tratamiento con fármacos antirretrovirales es limitada. Los valores medios de AUC (CV%) de bosentan en pacientes pediátricos tratados con dosis de 31,25; 62,5 ó 125 mg 2 veces al día fueron de 3496 (49), 5428 (79) y 6124 (27) ng.h/ml, respectivamente, y fueron menores que el valor de 8149 (47) ng.h/ml observado en pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar que recibieron dosis de 125 mg 2 veces al día. Indicaciones: Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) para mejorar los síntomas y la capacidad de ejercicio en pacientes de clase funcional III de la OMS.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN INGESTA ACCIDENTAL: Se ha administrado TRACLEER® en una sola dosis de hasta 2,400 mg en sujetos sanos y de hasta 2,000 mg/día durante 2 meses en pacientes con una enfermedad diferente de la hipertensión pulmonar. Hipertensión arterial pulmonar asociada con la infección por el VIH: Existe una experiencia clínica limitada con el uso de TRACLEER® en pacientes con HAP asociados con infección por VIH, tratados con medicamentos antirretrovirales. En un estudio aleatorio, placebo-controlado realizado en pacientes con hipertensión pulmonar persistente del recién nacido, un total de 13 neonatos fueron tratados con bosentan tabletas dispersables en una dosis de 2 mg/kg dos veces al día (8 pacientes recibieron placebo).

Una de sus primeras contribuciones Tracleer® (bosentan) y la más reciente e innovadora Zependo® (macitentan), son terapias utilizadas con eficacia y seguridad para el tratamiento de la Hipertensión-Arterial-Pulmonar mejorando sustancialmente la calidad de vida de los pacientes con HAP. En Europa, la Agencia Europea del Medicamento (EMEA), ha aprobado bosentan para el tratamiento de los pacientes en clase II a III de la NYHA, especificando que la eficacia del tratamiento ha sido demostrada en pacientes con HP idiopática y asociada a colagenosis sin fibrosis pulmonar significativa. Así se llevó a cabo el estudio BREATHE-2, ensayo clínico randomizado y controlado con placebo de 16 semanas de duración que comparó la eficacia y seguridad de epoprostenol + placebo frente a epoprostenol + bosentan como tratamiento inicial en 33 pacientes con HAP idiopática (80%) y colagenosis (20%), en clase funcional III (76%) y IV (24%) de la NYHA 39.

El primer estudio doble-ciego, aleatorizado y controlado por placebo que analizó los efectos de bosentan en la hemodinamia y la capacidad funcional en pacientes con HPTEC es el estudio BENEFiT (Bosentan Effects in iNopErable Forms of chronic Thromboembolic pulmonary hypertension) 32 Se incluyeron 157 pacientes, randomizados: 80 placebo y 77 recibieron bosentan ya sea con HPTEC inoperable con HP persistente luego de 6 meses de la cirugía.Los autores concluyen que los pacientes con HAP en clase funcional II también empeoran sin tratamiento, y este empeoramiento ya lo podemos ver a los 6 meses (evolución del grupo placebo) y que el tratamiento con bosentan puede retrasar de forma significativa el deterioro clínico de estos pacientes. En un ensayo clínico siguiente fase III (BREATHE-1: Bosentan Randomized Trial of Endothelin Antagonist THErapy-1), bosentan mejoró la distancia caminada en 6 minutos en 44 metros después de 16 semanas de tratamiento, además de mejorar significativamente el índice de disnea de Borg, la clase funcional y el tiempo de empeoramiento clínico 19 Se incluyeron 213 pacientes en clase III-IV de la New York Heart Association (NYHA), los que fueron randomizados 1:1 a recibir placebo bosentan a dosis 62,5 mg/12 hs durante 1 mes seguidos de 125 mg/12 hs 250 mg/12 hs durante 12 semanas.

Las interrupciones del tratamiento debido a eventos adversos diferentes a los relacionados con la hipertensión pulmonar durante los ensayos clínicos en pacientes con hipertensión arterial pulmonar fueron más frecuentes en el grupo tratado con bosentan (6%; 15/258 pacientes) que con placebo (3%; 5/172 pacientes). La exposición de los pacientes con hipertensión arterial pulmonar (n = 328) al bosentan varió desde 1 día hasta 1,7 años (n = 174 más de 6 meses y n = 28 más de 12 meses). Las reacciones adversas producidas por el bosentan fueron obtenidas de 13 estudios clínicos (9 abiertos y 4 controlados con placebo) en 870 pacientes con hipertensión arterial pulmonar y otras enfermedades.

La experiencia clínica con la administración concomitante de bosentan y warfarina en pacientes con hipertensión arterial pulmonar no mostró cambios clínicamente relevantes en el INR la necesidad de cambiar la dosis de warfarina. Sin embargo, dos de los estudios utilizados en el análisis no se realizaron en pacientes con HAP, sino en pacientes con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) e hipertensión pulmonar obstructiva crónica relacionada con la enfermedad pulmonar (EPOC-EP), que pueden haber introducido sesgo. Se incluyó a todos los pacientes con diagnóstico de HAP HPTEC (grupos 1 y 3 de la clasificación de Dana Point) grave, en clase funcional II-III de la Organización Mundial de la Salud, que iniciaron tratamiento con bosentán como monoterapia entre 2002 y 2009.

La hipertensión pulmonar está presente en múltiples situaciones clínicas y ha sido clasificada en cinco grupos 1 Los pacientes de los grupos 1 —«hipertensión arterial pulmonar» (HAP)— y 3 —«hipertensión pulmonar tromboembólica crónica» (HTPTEC)— sin posibilidad de endarterectomía son subsidiarios de tratamiento con vasodilatadores pulmonares, que han conseguido mejorar la supervivencia y la calidad de vida de estos pacientes 2 , 3. Efectos a largo plazo (5 años) de bosentán en pacientes con hipertensión arterial pulmonar. Los estudios realizados en pacientes mayores de 65 años, no han sido lo suficientemente amplios como para comprobar una diferencia de los efectos del bosentan con respecto a otros grupos de población.

Bosentan ha sido evaluado en un ensayo abierto, no controlado, en 19 pacientes pediátricos con hipertensión arterial pulmonar (AC-052-356, BREATHE-3: hipertensión pulmonar primaria en 10 pacientes, e hipertensión arterial pulmonar relacionada a cardiopatía congénita en 9). Este estudio se diseñó principalmente como un estudio farmacocinético. – Se han observado algunas mejoras en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP) funcional de clase II. Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) para mejorar los síntomas y la capacidad de ejercicio en pacientes con grado funcional III.

El medicamento bosentan solo combinado con otros fármacos para la hipertensión arterial pulmonar (HAP) retrasa el avance de esa rara enfermedad en los niños. No se ha establecido el balance beneficio/riesgo de Bosentan en pacientes en clase funcional I de la OMS para la hipertensión arterial pulmonar. En pacientes adultos, el tratamiento con Bosentan se iniciará a dosis de 62,5 mg dos veces al día durante 4 semanas aumentando entonces la dosis a 125 mg 2 veces al día (dosis de mantenimiento).

Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) para mejorar los síntomas y la capacidad de ejercicio en pacientes con grado funcional III de la OMS. El tratamiento de elección para pacientes hipoxémicos con EPOC enfermedades pulmonares intersticiales y HP asociada es la terapia de O2 Los pacientes con HP «desproporcionada » causada por enfermedades pulmonares (caracterizada por disnea insuficientemente explicada por trastornos mecánicos pulmonares y por una PAP media ≥ 40-45 mmHg en reposo) deberían acudir a centros expertos y participar en ensayos clínicos orientados hacia la terapia específica de fármaco para la HAP. Sus indicaciones en enfermedad pulmonar avanzada son: a) diagnóstico de HP en candidatos a tratamientos quirúrgicos (trasplante, reducción del volumen pulmonar); b) posible HP «desproporcionada » potencialmente susceptible de entrar a formar parte de un ECDA con terapia específica de fármacos para la HAP; c) episodios frecuentes de insuficiencia del VD, y d) estudio ecocardiográfico no concluyente en casos con un alto grado de sospecha.

Los pacientes con CC (sobre todo aquellos sin cortocircuitos) también pueden desarrollar la HP causada por cardiopatía izquierda (grupo 2, Cuadro 4) por enfermedades pulmonares concomitantes (grupo 3, Cuadro 4). En estos casos se recomienda un estudio diagnóstico completo, como se aconseja en el algoritmo de diagnóstico. En los pacientes que esperaban un trasplante pulmonar cardiopulmonar cuando no había disponible ningún tratamiento médico, el síndrome de Eisenmenger tuvo una mejor supervivencia en comparación con la HAPI, con una tasa de supervivencia a los 3 años del 77% en comparación con el 35% en pacientes con HAPI no tratada. Por lo tanto, se deberá valorar la posibilidad de que exista enfermedad venooclusiva pulmonar asociada en aquellos pacientes con HAP que presenten signos de edema pulmonar durante el tratamiento con bosentan.

No se ha establecido el balance beneficio/riesgo de bosentan en pacientes en clase funcional I de la OMS para la hipertensión arterial pulmonar. En pacientes adultos, el tratamiento con Bosentan se iniciará a dosis de 62.5 mg 2 veces al día durante 4 semanas, aumentando entonces la dosis a 125 mg, 2 veces al día (dosis de mantenimiento). La experiencia clínica con la administración concomitante de bosentan con warfarina en pacientes con HAP no dio lugar a cambios clínicamente relevantes en el Ratio Normalizado Internacional (INR, por sus siglas en inglés) la dosis de warfarina (valores basales versus finales de los estudios clínicos).

En pacientes con función hepática moderada (valor Child-Pugh clase B) y la hipertensión arterial pulmonar asociada con la hipertensión portal, el AUC en estado estacionario de bosentan fue de 4. 7 veces mayor y la AUC del metabolito activo Ro, 48-5,033, fue de 12.4 veces mayor que en pacientes con hipertensión arterial pulmonar y la función hepática normal. Niños: La farmacocinética de dosis orales únicas y múltiples de la formulación en comprimidos recubiertos con película de bosentan fueron estudiados en pacientes pediátricos con hipertensión arterial pulmonar que fueron tratados sobre la base del peso corporal. HAP asociada a cardiopatías congénitas: En un estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, placebo controlado (AC-052-405 BREATHE-5), los pacientes con HAP en clase funcional III de la OMS y fisiología de Eisenmenger asociados con cardiopatía congénita recibieron TRACLEER® 62.5 mg dos veces al día durante 4 semanas, luego 125 mg dos veces al día durante 12 semanas (n = 37) placebo (n = 17).

Eficacia en pacientes adultos con HAP: Dos estudios aleatorizados, doble ciego, multicéntricos, placebo-control han sido realizados en 32 (estudio AC-052-351) y 213 (estudio AC-052-352, BREATHE-1) pacientes adultos con clase funcional III-IV de la OMS para HAP (hipertensión pulmonar primaria hipertensión pulmonar secundaria a esclerodermia). Este resultado es consecuencia no sólo del menor coste del tratamiento en monoterapia con ambrisentan, sino también del retraso en la adición de PDE5 y prostanoides que permite el incremento de dosis a 10 mg/día, al mismo coste que la dosis de 5 mg/día, y del menor coste asociado al manejo de EA. En el estudio ARIES-E17, la proporción de pacientes que incrementaron la dosis de ambrisentan a 10 mg/día era superior al 15% a un año, al 25% a 2 años y al 35% a 3 años. SERAPHIN, un estudio multicéntrico en el que participaron 40 pacientes mexicanos, desafía los actuales paradigmas del tratamiento de la HAP.La evidencia demuestra que Macitentan es el primer compuesto que da al médico la confianza para mejorar los resultados a largo plazo del paciente con HAP, mediante una acción sostenida y con beneficios en el pronóstico y evolución de la enfermedad.

Estudiar y entender estos mecanismos moleculares, especialmente los involucrados en la endotelina (sustancia vasocontrictora), permitió a Actelion, desarrollar el estudio clínico más grande publicado a la fecha: SERAPHIN (Study with an Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary arterial Hypertension to Improve cliNical outcome), en el que se observó que Macitentan, un antagonista del receptor de la endotelina (ARE), redujo significativamente el desenlace compuesto de morbilidad y mortalidad en 742 pacientes con Hipertensión-Arterial-Pulmonar en un 45%, en comparación con el grupo control. Por favor, no use Bosentan para la hipertensión arterial pulmonar y hipertensión pulmonar aguda sin consultar primero con su médico Haga clic aquí y vea los resultados de la encuesta para leer lo que otros pacientes reportan como usos comunes para Bosentan. Este estudio demuestra una clara ganancia en términos de supervivencia a los 3 años en el grupo de pacientes tratados con bosentán, comparados con una cohorte histórica de pacientes norteamericanos de la década de los ochenta1, dada la ausencia de una cohorte contemporánea sin tratamiento.

Se dispone de muy pocos datos sobre el seguimiento a largo plazo de los pacientes en tratamiento con bosentán7, y aún es más escasa la información sobre los efectos de éste en los pacientes con HTP asociada a otras enfermedades como los defectos congénitos cardíacos corregidos, la embolia crónica periférica la hipertensión portal. Conclusiones: Los resultados del presente estudio apoyan la idea de que el tratamiento con bosentán se asocia a una mejoría clínica y de la capacidad de ejercicio a largo plazo en aproximadamente dos terceras partes de los pacientes con hipertensión pulmonar. El estudio BENEFIT 3 es el primero, placebo-controlado, en HTPTC inoperable persistente post TE (n:157) que evaluó en 16 semanas la eficacia y seguridad del bosentan (antagonista de los receptores de endotelina) en 77 pacientes (dosis de 62,5 mg cada 12 horas, aumentando a 125 mg cada 12 horas luego de 4 semanas) vs placebo (n:80).

No obstante y en forma reciente, se aportaron datos adicionales a partir de un programa de vigilancia postcomercialización, el TAP (Tracleer Access Program) en EUA y el TRAX PMS (Tracleer Excellence PostMarketing Surveillance) en 18 países de Europa 44 Este último registró la incidencia de efectos adversos en casi 4848 pacientes adultos (> 12 años) con HAP (80% de los pacientes tratados en Europa, de mayo 2002 a noviembre 2004) que recibieron bosentan durante una media de 31 semanas 45 , y 146 niños entre 2 y 12 años que recibieron bosentan durante una media de 29 semanas 46 En los adultos se observó un aumento mayor a 3 veces el límite superior normal de las transaminasas en un 7,6% de tasa cruda, correspondiente a una tasa anualizada de 10,1%, muy similar a las tasas reportadas en los ensayos (12,8% y 11,2%). Recientemente, se comunicó un estudio retrospectivo de 38 pacientes con HAP de un único centro tratados con treprostinil s/c en forma crónica, 2 en clase II, 29 en clase III y 7 en clase IV de la NYHA 38 Bosentan se agregó en 19 pacientes, de los cuales 7 tenían efectos colaterales intolerables al treprostinil (duración media de 770 ± 307 días y 38 ± 18 ng/kg/min al inicio de bosentan). Una de las hipótesis que podría explicar estas discrepancias en los resultados es que los pacientes con HPTEC son más añosos y que tomaría más de 16 semanas para que la mejoría hemodinámica se expresara en una mejoría clínica 17 Estos resultados sugieren que bosentan mejora la hemodinámica en los pacientes con HPTEC inoperable con HP persistente después de la endarterectomía pulmonar.

Se incluyeron 16 pacientes con HP asociada a infección VIH, 15 en clase III de la NYHA y uno en clase IV; todos excepto 1 recibían simultáneamente tratamiento con una combinación de al menos 3 fármacos antirretrovirales 30 En la semana 16, todos los parámetros de eficacia del estudio mejoraron: el perfil hemodinámico (índice cardíaco +0,9±0,7 l/min/m2 y la resistencia vascular pulmonar -339 ± 209 dinas.s.cm2), el test de 6 min (91 ± 60 m) y las variables ecocardiográficas (reducción del área de la aurícula y del ventrículo derechos, del derrame pericárdico y del índice de excentricidad

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